Orexine und Schlaf

In den 90er Jahren entdeckten Wissenschaftler eine bisher unbekannte Art von Neurotransmittern, die die Gehirnaktivität beeinflussen. Eine Gruppe von Forschern nannte diese „chemische Orexine“, eine andere bezeichnete sie als „Hypocretine“. Beide Namen werden in der wissenschaftlichen Literatur verwendet. Wir nutzen den Begriff Orexin.

Orexine helfen dabei, die Menschen wach zu halten. Wie das meiste, was im Gehirn im Zusammenhang mit Schlafen und Wachen steht, ist die genaue Rolle, die Orexin-Neurotransmitter spielen, weiterhin ein Geheimnis. Wir wissen, dass es sich um Peptide handelt – kleine Proteine, die im Körper hergestellt werden. Sie interagieren auch mit anderen Neurotransmittern auf eine noch nicht ganz aufgeklärte Weise, aber sie scheinen zweifellos an der Aktivierung und Anregung des Gehirns beteiligt zu sein. Beweise deuten darauf hin, dass sie einen Teil des gesamten Schlaf-Wach-Regulierungssystems des Körpers bilden, indem sie mit schlaffördernden Neuronen wie γ-Aminobuttersäure (GABA) und Neurotransmittern wie Histamin, Serotonin, Melatonin und Acetylcholin interagieren.

Der Orexin „Kreislauf“ besteht aus den hypothalamischen Neuropeptiden und zwei Arten von Rezeptoren, die in der wissenschaftlichen Literatur als Orexin-Rezeptor-1 (OX(1)R) und Orexin-Rezeptor-2 (OX(2)R) bezeichnet werden. Sie werden auch Orexin A und Orexin B genannt. Rezeptor 2 hat ungefähr die gleiche Affinität für beide Arten von Orexinen, aber Rezeptor 1 weist eine viel größere Affinität für Rezeptor 1 auf (100 bis 1000 mal) (Mehr dazu hier).

Interaktion von Orexin-Neuronen mit anderen Bereichen des Gehirns in Zusammenhang von Schlafen und Wachen. Quelle: http://www.nature.com/nrn/journal/v8/n3/fig_tab/nrn2092_F3.html

Forscher haben Hinweise darauf gefunden, dass die beiden Rezeptoren (A und B) unterschiedliche neuronale Signalwege beeinflussen und spekulieren, dass sie unterschiedliche Rollen bei der Beeinflussung der Schlafarchitektur spielen.

Selbst einfache Organismen weisen Orexine auf. Es wurde festgestellt, dass sie Teil des Schlaf-Wach-Kontrollsystems bei Zebrafischen sind. Ein mathematisches Modell der Schlafphysiologie zeigt, dass bereits kleine Veränderungen in der Art und Weise, wie orexinerge Neuronen mit dem Rest des Gehirns interagieren, einen großen Einfluss auf den Schlaf und die Aufwachzeiten, sowie die Übergänge zwischen den Phasen haben. Darüber hinaus wird immer deutlicher, dass der Verfall von Orexin-Neuronen die unmittelbare Ursache der Narkolepsie ist.

Die Zellen, die Orexine herstellen, befinden sich im Hypothalamus des Gehirns. Dies ist ein alter Teil des Gehirns, direkt über dem Hirnstamm. Dort befindet sich die für die zirkadianen Rhythmen des Körpers so wichtige innere Uhr des suprachiasmatischen Kerns. Hier scheinen auch Gefühle von Hunger und Sättigung ihren Ursprung zu haben.

Deshalb interessieren sich Menschen für Orexine und die Rolle, die sie für z.B. das Körpergewicht spielen. In gewissem Maße ist das Orexinsystem eine positive Rückkopplungsschleife, da es scheinbar durch Schlafentzug aktiviert wird. Ein langsamer Stoffwechsel, ob durch niedrigen Blutzucker oder anderweitig verursacht, stimuliert die Freisetzung von Orexin; vielleicht ist dies ein natürliches Signal, aufzuwachen und nach Nahrung zu suchen.

Gewichtskontrolle

Seit ihrer relativ neuen Entdeckung wurden Orexine mit allen möglichen physiologischen Phänomenen verbunden. Sie können eine Rolle bei der Kontrolle des Energiestoffwechsels spielen. Wenn der Blutzucker zu tief sinkt, scheinen Orexin-Neuronen aktiviert zu werden.

Wenn Orexine in Tiere injiziert werden, steigen Blutdruck und Herzfrequenz. Die Tiere erfahren einen niedrigeren Gehalt an Prolaktin (wichtig für das Immunsystem) und Wachstumshormon im Blut und einen höheren Gehalt an Stressmarkern Corticotropin und Cortisol. Auch der Insulinspiegel steigt.

Britische Forscher haben gezeigt, dass Orexin-Neuronen durch bestimmte Mischungen von diätetischen Aminosäuren aktiviert werden können und dass dies eine separate Stimulation vom Blutzuckersignal ist.

Die Klärung der Zusammenhänge in ihrer Komplexität ist noch nicht abgeschlossen. Vielleicht beeinflussen die Diätpillen der Zukunft den Orexin-Kreislauf.

Depression

Eine Hypothese für die Ursache einer Depression ist, dass Serotonin und Noradrenalin in Teilen des Gehirns unzureichend vorhanden sind. In letzter Zeit hat sich der Fokus jedoch mehr auf Neuropeptide konzentriert. Theoretische können Orexine mit Depressionen in Verbindung gebracht werden und bieten einen therapeutischen Weg zur Behandlung von Depressionen, aber es gibt kein ausreichendes Verständnis dafür, wie die Dinge auf molekularer Ebene funktionieren, und zu diesem Zeitpunkt keine Behandlung gegen Depressionen, die auf dem Orexin-Kreislauf basieren.

Narkolepsie

Narkoleptiker haben einen ungewöhnlich niedrigen Orexinspiegel in ihrer Rückenmarksflüssigkeit. Experimente mit der Verabreichung von Orexinen an Narkoleptiker durch ein Nasenspray haben vielversprechende Ergebnisse erbracht, aber es ist noch mehr Arbeit erforderlich, bevor Therapien verfügbar werden.

Drogenmissbrauch

Orexin-Neuronen und der Orexin-Kreislauf scheinen bei Kokainabhängigkeit keine Rolle zu spielen.

Alterung

Studien haben gezeigt, dass sich der Orexinspiegel bei Menschen ohne Narkolepsie mit dem Alter im Gehirn nicht ändert, sodass altersbedingte Schlafstörungen nicht als Folge eines reduzierten Orexinspiegels betrachten werden können.

Experimente an Ratten deuteten jedoch an, dass Veränderungen in den Orexin Neuronen des Hypothalamus altersbedingte Funktionsstörungen bei Erregung, Lernen und Gedächtnis verursachen können. Ältere Ratten schienen nicht so sehr auf die externe Verabreichung von Orexin zu reagieren wie jüngere Ratten.

Medikamente zur Beeinflussung des Orexin-Kreislaufs

Eingriffe in die Orexin-Kreisläufe sind für die Pharmaunternehmen und für Mediziner, die an der Behandlung von Schlaflosigkeit und Schlaf-Wach-Erkrankungen interessiert sind, verlockend. Der Begriff „Agonist“ bezieht sich auf Verbindungen, die in irgendeiner Weise natürliche Körperchemikalien nachbilden.

Die Agonisten binden sich an die „Rezeptoren“ – in diesem Fall in Gehirnzellen – und imitieren das Orexin. „Antagonisten“ sind das Gegenteil und blockieren die Verbindung der Rezeptoren mit dem Hormon des Körpers. Die Klassifizierung bioaktiver Materialien als Agonisten und Antagonisten in Bezug auf ein Ziel ist eine gängige Methode, um über Medikamente nachzudenken und ihre Entwicklung zu verfolgen.

Für Orexine wären Agonisten Medikamente, die die Wachsamkeit und Konzentration erhöhen und bei der Behandlung von Hypersomnie und Narkolepsie nützlich wären. Sie würden Modafinil, Methylphenidat und Amphetamine ersetzen oder mit ihnen konkurrieren. Antagonisten würden die Wirkung von Orexinen im Gehirn reduzieren und Schläfrigkeit hervorrufen. Sie wären bei der Behandlung von Schlaflosigkeit nützlich und haben das Potenzial, Millionen von Menschen zu helfen.

Darüber hinaus ist dieser Weg der Intervention in der Schlafphysiologie eine neue Grenze und für Forscher spannend. Anstatt den GABA-Kreislauf zu beeinflussen, wie es die meisten verschreibungspflichtigen Schlafmittel tun, würden sie einen anderen Kreislauf ansprechen, vielleicht auf mildere Weise, um Schlaf zu induzieren und die Schlafarchitektur aufrechtzuerhalten.

Es wird geschätzt, dass das Gehirn 70.000 bis 100.000 Orexin-Neuronen enthält, hauptsächlich im Hypothalamus. Im Gegensatz dazu gibt es 500 Millionen GABA-Neuronen, die sich im Gehirn verteilen, sodass Orexin-Medikamente potenziell gezielter eingesetzt werden können. Experten befürchten, dass solche Medikamente im Vergleich zu bestehenden Medikamenten jedoch andere, ebenfalls schwerwiegende Nebenwirkungen bergen – darunter Kataplexie und Atemwegserkrankungen. Es bleibt abzuwarten, welche Art und Schwere von Nebenwirkungen neue Medikamente tatsächlich aufzeigen werden.

Pharmaunternehmen geben Millionen aus, um sowohl Orexin-Agonisten als auch Antagonisten zu entwickeln, bisher ohne Erfolg. Kein Medikament ist auf dem Markt oder steht kurz davor.

Leistungssteigernden Medikamente durch Orexin

Wenn Orexine Teil des Erregungskreislaufs sind, könnten vielleicht Medikamente, die den Orexinspiegel erhöhen, den natürlichen Wachzustand verstärken? Könnten wir den Einsatz solcher Medikamente sehen, um gesunde Menschen zusätzlich zu verbessern? Viele „Smart Drug“-Enthusiasten sprechen von intranasalen Orexin-Sprays zur Abwehr von Schläfrigkeit und während solche Sprays experimentell bei Narkoleptiker verwendet wurden, sind sie der Öffentlichkeit nicht allgemein zugänglich oder von den Behörden zugelassen.

Seltsamerweise fand eine Studie heraus, dass Spiele und Wettbewerb den Orexinspiegel im Körper erhöhen, lediglich körperliche Aktivität jedoch nicht. Dies ist ein Indiz für die Bedeutung Spielen jeglicher Art in unserem Leben.